Buenas tardes a tod@s:
En primer lugar, Feliz Año, espero que este año esté cargado de buenas noticias y de felicidad, aunque sea relativa.
A través de Facebook os vamos comentando cada una de las novedades de la Asociación La Sonrisa de Mario, os invito a seguirmos, solo con un click en páginas amigas tendréis mucha información sobre nuestro día a día.
Bien, os adelantábamos que queremos destinar vuestras donaciones a la investigación del tumor que tenía nuestro GRAN MARIO, Glioma difuso de protuberancia un tumor sólido del Sistema Nervioso Central para el que hoy en día no hay ningún tratamiento curativo.
Eso es lo que queremos cambiar con vuestra ayuda.
Para ello estamos hablando con el Hospital San Joan de Déu, de Barcelona, entrevistándonos en los próximos días con el investigador principal del programa que nos presentará su proyecto y así podré manteneros puntualmente informados.
Os adelanto un resumen ejecutivo del citado programa proporcionado por el Hospital y un link a la página del hospital que os dará cuenta de su expléndido trabajo.
Gracias por vuestra ayuda
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Fundació Sant Joan de Déu, Laboratorio de Oncología
Santa Rosa 39-57, 4ª planta
08950 Esplugues de Llobregat (BARCELONA)
+34-93-6009751 Ext 2663
amontero@fsjd.org
Proyecto de Investigación:
Programa de investigación traslacional en tumor difuso de tronco
(DIPG) y gliomatosis cerebri
INVESTIGADOR PRINCIPAL: Ángel Montero Carcaboso
RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA INFANTIL
De los aproximadamente 120 fármacos contra el cáncer aprobados en adultos, solamente 30 se
usan en niños. Además, la mayoría de los tratamientos para el cáncer son aplicados en niños
años después de ser aprobados y usados con éxito en adultos, y muchas veces dicha aplicación
a los niños se realiza simplemente ajustando las dosis del fármaco según el peso del menor. Sin
embargo, muchos factores de la fisiología y el metabolismo de los niños son diferentes si se
comparan con los de los adultos. Además, los tipos de cáncer que encontramos en niños,
causados por errores accidentales en el desarrollo, son también diferentes que los tumores del
adulto. Es por ello que nuestros pacientes requieren una investigación específica para su
enfermedad y para su estado del desarrollo, y en esa dirección trabajamos en el Hospital Sant
Joan de Déu.
INTRODUCCIÓN E HIPÓTESIS DEL PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL EN
DIPG Y GLIOMATOSIS CEREBRI
El tumor difuso intrínseco de tronco cerebral (DIPG) es un tumor raro e incurable de niños y
adolescentes. El DIPG es un tumor característico del desarrollo del sistema nervioso central y
afecta la región anatómica más crucial de la neuroanatomía. Por el tronco cerebral pasan todas
las conexiones neuronales que del cerebro bajan a la médula espinal y en el tronco cerebral se
originan 10 de los 12 nervios craneales. Por ello, los tumores que se originan a partir de
alteraciones del desarrollo del tronco cerebral son especialmente devastadores. Las terapias que
se han utilizado en los últimos 30 años para el DIPG han fracasado completamente dejando para
estos pequeños pacientes aún hoy una esperanza de vida a los 5 años virtualmente de cero.
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Más del 90% de los pacientes fallecen en los dos años posteriores al diagnóstico. Hasta ahora,
sólo la radioterapia ha resultado eficaz para frenar el avance de la enfermedad por unos meses.
En cambio, la quimioterapia no ha aportado ningún efecto beneficioso sobre estos pacientes y se
desconoce si su fracaso es debido a que carecemos de los fármacos adecuados o a que los
fármacos no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (la estructura que protege a
nuestro cerebro de la mayoría de los agentes tóxicos) y acceder a la zona del cerebro donde se
encuentra el tumor. Nosotros proponemos que mediante un programa de investigación que
incluye la obtención de biopsias de nuestros pacientes y su posterior cultivo y crecimiento en
modelos animales seremos capaces de lograr información relevante para identificar nuevos
tratamientos más activos que los actualmente existentes.
La obtención de muestras de pacientes al diagnóstico constituye una novedad de nuestro
programa con respecto a la práctica clínica internacional tradicional. Sólo dos centros en Europa,
el nuestro y el hospital Necker de Paris, realizan biopsias al diagnóstico. Nuestra estrategia
contrasta con otras que rechazan la biopsia del DIPG por considerar que es un proceso
arriesgado y con poco beneficio para el paciente. Nosotros, tras analizar la experiencia previa del
grupo de París, consideramos que existe suficiente información sobre la seguridad de la biopsia
y que a partir de dichas biopsias, mediante la aplicación de protocolos de investigación
recientemente desarrollados (Monje y cols, PNAS 2010), podemos llegar a obtener modelos in
vitro e in vivo realmente representativos de la enfermedad, que nos permitirán avanzar en el
conocimiento de su biología y en la búsqueda de terapias.
Por su parte, la gliomatosis cerebri es también un tumor maligno de tipo glial, con características
difusas, que infiltra extensivamente cualquier parte del cerebro. A diferencia del DIPG
(localización limitada al tronco cerebral), afecta dos o más lóbulos, con frecuencia bilateralmente,
y suele extenderse a estructuras infratentoriales, incluyendo el mismo tronco e incluso la médula
espinal. La infiltración conduce a un engrosamiento de las estructuras anatómicas, con
afectación de los tractos de la substancia blanca, cruzando con facilidad a través del cuerpo
calloso. Aún con enfermedad muy avanzada, y a diferencia de lo que sucede en los astrocitomas
malignos, es frecuente que no se encuentre una masa tumoral bien definida, sino un
engrosamiento infiltrativo de las estructuras anatómicas cerebrales. Dada su extrema rareza, su
prevalencia no se conoce con exactitud. La revisión más extensa se publicó por autores
franceses en el año 2006, reportando 296 pacientes publicados en todo el mundo desde el año
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1985, con edades desde el primer año de vida hasta los 85 años. La supervivencia en esta serie
fue de 14.5 meses.
El origen glial de ambos tumores, sus características difusas e infiltrativas en las estructuras
cerebrales y su baja prevalencia, nos llevan a plantear un abordaje conjunto de ambas
patologías a través de este programa de investigación traslacional.
OBJETIVOS
1. Estudiar en cultivos de DIPG la actividad de nuevos tratamientos, alternativos a los ya
existentes, e identificar los potencialmente activos.
2. Determinar en modelos representativos de enfermedad (ratas y ratones
inmunodeficientes con DIPG humanos) la actividad y la farmacocinética de los
tratamientos identificados como activos en los cultivos.
3. Estudiar formas alternativas de administración de los tratamientos candidatos, con
especial enfoque en dos estrategias: 1) Tecnología de nanopartículas, con el fin de
mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica. 2) Técnicas de inyección
localizada que incrementen la difusión local de los tratamientos en el tumor.
4. Identificar las alteraciones genéticas subyacentes en la gliomatosis cerebri, así como
marcadores pronósticos de utilidad clínica y nuevas dianas terapéuticas. Establecer si
esta enfermedad constituye una entidad diferente o una variante extrema de un
astrocitoma difuso y establecer su relación o similitud con el glioma difuso de tronco
cerebral
.
METODOLOGÍA GENERAL
A lo largo del proyecto de 4 años (16 trimestres) se usarán los métodos generales citados a
continuación:
1. Obtención de biopsias de los pacientes con DIPG o gliomatosis cerebri, en su caso. En
los casos en los que no sea posible la obtención de biopsia, se intentará obtener
muestra de tumoral a partir de autopsias
2. Establecimiento y caracterización de cultivos de DIPG a partir de las biopsias. Estudios
genéticos.
3. Caracterización de muestras de gliomatosis cerebri. Se estudiarán las vías funcionales
activadas y la expresión génica mediante técnicas genómicas de alto rendimiento. Los
marcadores genómicos ayudarán a establecer la taxonomía de la enfermedad y las
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posibles mutaciones conductoras de la enfermedad a establecer nuevas dianas
terapéuticas. Las anomalías genéticas se validaran en el modelo animal.
4. Establecimiento y caracterización de tumores DIPG en ratones y ratas
inmunodeficientes. Estudio de marcadores de barrera hematoencefálica en nuestros
modelos y en muestras de pacientes. Comparación con modelos alternativos no
representativos de la enfermedad difusa.
5. Caracterización de los tumores DIPG en nuestros modelos animales: Desarrollo de una
técnica de detección precoz de la enfermedad.
6. Estudios de actividad de tratamientos, in vitro e in vivo.
7. Estudios de las vías moleculares implicadas en la actividad de los tratamientos
seleccionados.
8. Métodos de microdiálisis para caracterizar la penetración de los fármacos al lugar de
acción, es decir, al tronco cerebral de los animales. De esta manera se determinará si
los fármacos activos in vitro son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y
llegar a concentraciones suficientes a las células tumorales.
9. Métodos de análisis (tipo HPLC) aplicados a las muestras biológicas y los dializados,
para cuantificar la concentración de los fármacos anti-DIPG.
10. Análisis farmacocinético para caracterizar la distribución sistémica y tumoral de los
fármacos.
11. Tecnología de nanopartículas poliméricas aplicada a los fármacos candidatos.
12. Técnicas de administración alternativas a la actualmente existente (intravenosa).
RESULTADOS ESPERADOS
1. Se desarrollarán modelos representativos de DIPG y se caracterizará la biología y
genética de ambas enfermedades (DIPG y gliomatosis cerebri).
2. Se identificarán nuevos tratamientos contra el DIPG y la gliomatosis cerebri.
3. Se dilucidará el rol de la barrera hematoencefálica como mecanismo de resistencia en
DIPG y se facilitará el diseño de estrategias para superar dicha barrera y optimizar la
actividad de los fármacos.
4. Se consolidará un laboratorio de farmacología oncológica pediátrica preclínica y
traslacional en DIPG y gliomatosis cerebri en el Hospital Sant Joan de Déu.
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PRESUPUESTO
Inventariables EURO
Bomba de microdiálisis 4.529
Sistema para animal
despierto CMA 120
3.344
Consumibles EURO/Año Años EURO
Fungible laboratorio 3.000 4 12.000
Materiales de microdiálisis 8.000 4 32.000
Cultivos celulares 5.000 4 20.000
Anticuerpos 5.000 4 20.000
Fármacos, reactivos y
polímeros
4.000 4 16.000
Materiales para HPLC
(columnas, disolventes)
2.000 4 8.000
Instalación para animales 5.000 4 20.000
Animales 15.000 4 60.000
Total 188.000
Servicios externos EURO/Año Años EURO
Análisis cromosómico
Cytoscan 3.000 4 12.000
Análisis secuenciación
muestras gliomatosis 8.000 4 32.000
44.000
PRESUPUESTO Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 TOTAL
Investigador Predoctoral
21.800 22.236 22.681 23.134 89.851
Inventariables (ver detalle)
7.873 0 0 0 7.873
Consumibles (ver detalle)
47.000 47.000 47.000 47.000 188.000
Servicios externos (ver detalle)
11.000 11.000 11.000 11.000 44.000
Viajes
2.000 3.000 3.000 3.000 11.000
Publicaciones
1.500 1.500 2.000 2.000 7.000Costes totales 91.173 84.736 85.681 86.134 347.724
http://www.fsjd.org/presentaci%C3%B3n-general-grupo-c%C3%A1ncer-del-desarrollo_50301.pdf
La Sonrisa de Mario
